最近，全国多地又开始出现“甲流”感染病例。季节性流感是甲型或乙型流感病毒引起的急性呼吸系统疾病，预防流感的最重要措施是接种疫苗；然而，有些患者发生流感并发症的风险高，并且：
- 有流感疫苗接种禁忌证
- 无法获取流感疫苗
- 预计接种流感疫苗后效力低下(例如由于免疫抑制或疫苗抗原与流行毒株不匹配)
此时，可辅以抗病毒药物预防，但不能代替流感疫苗接种。
本文摘选自循证医学知识库UpToDate临床顾问《成人季节性流感的预防：抗病毒预防治疗的作用》、《非妊娠成人季节性流感的治疗》、《成人季节性流感疫苗接种》等专题，对流感的抗病毒药物的选择、治疗时间、耐药性等进行梳理汇总，与广大同道分享。
一、流感疫苗的禁忌证和注意事项
1、过敏
如果患者对某种流感疫苗发生过重度过敏反应(如，全身性过敏反应)，则禁止接种流感疫苗。
2、接受抗凝的患者
正在使用口服抗凝药的患者可通过肌内注射接种流感疫苗。应采取措施以尽量降低发生血肿的风险，这些措施包括：尽可能使用细针(如，23G或更细)，以及在接种后对接种部位按压至少2分钟(不揉搓)。
3、吉兰-巴雷综合征
对于有发生流感并发症风险的人群，接种流感疫苗的获益可能超过了疫苗诱发吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome, GBS)的低风险；并且接种流感疫苗可能降低感染流感病毒导致GBS的低风险。
对于有GBS既往史且有发生流感并发症风险的人群(表 1)，我们支持接种流感疫苗。许多医生将流感疫苗的接种推迟至GBS发病后≥12个月。对于不存在流感并发症风险的人群，宜放弃接种流感疫苗。
尚不确定接种流感疫苗是否会升高GBS的风险。2015年的一篇系统评价纳入了1981-2014年期间季节性流感疫苗的22项观察性研究，发现GBS的相对危险度为1.22(95%CI 1.01-1.48)。2020年的一篇系统评价纳入了1981-2019年的22项流行病学研究，没有观察到疫苗相关的GBS风险(效应量1.15，95%CI 0.97-1.35)；但观察到既往有流感样疾病的患者GBS风险增加(汇总效应量9.6，95%CI 4.0-23.0)。
接种流感疫苗的禁忌证和注意事项总结见附表(表 2)。
表1
表2
二、哪些抗病毒药物可用于预防流感？
几类可用于预防流感的抗病毒药物包括(表 3)：
1、神经氨酸酶抑制剂
已获美国FDA批准用于暴露前和暴露后流感预防的神经氨酸酶抑制剂包括奥司他韦和扎那米韦。
帕拉米韦是一种静脉用神经氨酸酶抑制剂，已获美国FDA批准用于治疗流感，但未获批用于预防流感。
拉尼米韦(laninamivir)是一种长效吸入性神经氨酸酶抑制剂，未在美国上市，据报道其能有效预防流感患者的家庭接触者感染流感；日本已批准此药上市应用，但在其他地区仍处于研究阶段。
2、核酸内切酶抑制剂
巴洛沙韦获美国FDA批准用于非妊娠成人的流感暴露后预防，但未获批用于暴露前预防。
由于甲型流感病毒普遍对金刚烷胺类药物耐药，美国CDC推荐不要用金刚烷胺类药物(金刚烷胺和金刚乙胺)治疗流感。
表3
三、抗病毒药物的疗效与不良反应
1、奥司他韦
（1）疗效
奥司他韦治疗可使流感症状的持续时间缩短约1日，并可缩短病毒排出时间。一些研究还显示奥司他韦可减轻疾病严重程度并降低并发症发生率，减少住院率和缩短住院时间。
一些数据表明，奥司他韦对减轻乙型流感感染症状的效果较差。一项日本研究纳入接受奥司他韦治疗的1818例甲型流感患者和1485例乙型流感患者，发现乙型流感患者退热更慢(平均65小时 vs 48小时)。
（2）不良反应
奥司他韦可引起恶心和呕吐，但这些不良反应通常不会导致停药。有研究报道了接受奥司他韦治疗流感的患者发生谵妄(主要是儿童)。报告大多来自日本，该药在日本比在美国常用。但随后的研究未证明奥司他韦与神经精神事件有因果联系。
2、扎那米韦
扎那米韦通过吸入途径给药。在一些地区(英国和欧盟)有静脉用扎那米韦，但美国没有。
（1）疗效
扎那米韦治疗可缩短流感症状持续时间。一篇2014年的meta分析从扎那米韦生产商和欧洲药品管理局获取了26项健康成人和儿童流感患者的随机试验数据，结果显示，扎那米韦治疗使中位症状消退时间提前了14.4小时(95%CI 9.4-19.4小时)。未观察到肺炎、住院或死亡的风险降低。
胃肠外用扎那米韦的疗效似乎与口服奥司他韦相当；一项试验纳入626例住院患者，这些患者经随机分配后接受胃肠外扎那米韦或口服奥司他韦治疗，结果显示发生临床缓解的中位时间相当。
（2）不良反应
扎那米韦(吸入型)可引发哮喘和其他慢性呼吸系统疾病患者支气管痉挛，所以这些患者人群禁用该药。
扎那米韦吸入粉剂不推荐用雾化器或呼吸机给药，因为载体会堵塞呼吸机管道。
3、帕拉米韦
帕拉米韦经胃肠外给药，美国FDA批准其用于治疗发病不超过2日的无并发症流感成人患者。
（1）疗效
在门诊患者中，帕拉米韦的疗效似乎与奥司他韦相当。一项随机试验纳入1091例无并发症的成人流感感染者，这些患者经随机分配后接受帕拉米韦(单次静脉给药600mg)或奥司他韦治疗，结果显示两组的症状持续时间相当。
住院患者使用帕拉米韦的获益仍不确定。一项随机试验纳入121例住院患者，给予帕拉米韦(静脉给药600mg、一日1次，共5日)或安慰剂治疗，未观察到帕拉米韦的获益。另一项随机试验纳入40例住院患者，给予帕拉米韦(静脉给药300mg、一日1次，共5日)或奥司他韦治疗，发现两组的症状持续时间相当。
（2）不良反应
腹泻是帕拉米韦常见的不良反应。与帕拉米韦相关的罕见但严重的不良反应包括皮肤反应或超敏反应，如Stevens-Johnson综合征和多形红斑。此外，日本还有涉及神经精神事件的上市后报告。
4、巴洛沙韦
巴洛沙韦经口服给药；美国FDA批准其用于治疗发病不超过2日的无并发症流感成人患者。单次给药后出现耐药使人们担心巴洛沙韦单药治疗的长期效用。
（1）疗效
采用巴洛沙韦治疗可将流感症状的持续时间缩短约1日。
一组随机试验(CAPSTONE-1)纳入1000多例平素体健的无并发症流感门诊患者，随机分组给予巴洛沙韦、奥司他韦或安慰剂治疗，结果显示巴洛沙韦组和安慰剂组的中位症状消退时间分别为53.7小时和80.2小时。巴洛沙韦组和奥司他韦组的症状消退时间相近。
一项后续试验(CAPSTONE-2)纳入1000多例流感并发症风险较高(表 1)的门诊患者，随机分组给予巴洛沙韦、奥司他韦或安慰剂治疗，结果显示巴洛沙韦和奥司他韦的疗效相似(中位症状消退时间分别为73小时和81小时)，且优于安慰剂(中位症状消退时间为102小时)。
（2）不良反应
不良反应包括腹泻(巴洛沙韦组1.8%、安慰剂组1.3%、奥司他韦组1.4%)。上市后监测已报道有超敏反应，例如全身性过敏反应、荨麻疹、血管性水肿和多形红斑。
四、社区环境下，用抗病毒药物预防季节性流感的相关总体原则
1、暴露前抗病毒药物预防
（1）临床方法
●应用对象、使用时机和持续时间
在社区环境，常规用抗病毒药物预防流感并不可取。社区流感传播期间，在下述有限情况下可以用抗病毒药物预防流感：
Ⅰ类−指符合以下条件的人群：发生流感并发症的风险高(表 1)，并且有流感疫苗接种禁忌证、无法获取流感疫苗或预计接种流感疫苗后效力低下(例如由于免疫抑制或疫苗抗原与流行毒株不匹配)。一旦发现社区内有流感活动，就应立即启动暴露前预防，并在社区流感活动期间持续进行。
Ⅱ类−指符合以下条件的人群：发生流感并发症的风险高(表 1)，并且预计接种流感疫苗有效但尚未接种。应及时接种流感疫苗；短期暴露前预防可持续2周，直至机体对疫苗产生免疫应答。
Ⅲ类–指符合以下条件的人群：有流感疫苗接种禁忌证、无法获取流感疫苗或预计接种流感疫苗后效力低下，并且是属于上述某种类别且无法采用化学预防者的密切接触者。社区流感活动期间，暴露前预防应从一开始进行密切接触就启动，并持续至密切接触结束。
暴露前预防的合理替代方法是对出现症状性疾病者早期启动治疗。
●抗病毒药物的选择
用于暴露前预防的抗病毒药物包括口服奥司他韦或吸入性扎那米韦；用法用量详见附表(表 3)。若怀疑流感对奥司他韦耐药，应使用扎那米韦。
●若发生症状性疾病
若正在接受暴露前预防者出现流感症状或体征，应进行诊断性检测，停用暴露前预防，并接受抗病毒治疗(若无禁忌证，最好使用耐药性不同的抗病毒药物)。
若暴露前预防采用奥司他韦，则治疗可采用扎那米韦或巴洛沙韦。若暴露前预防采用扎那米韦，则治疗可采用巴洛沙韦；有病例报告显示扎那米韦与奥司他韦和帕拉米韦交叉耐药。
（2）支持证据
评估暴露前预防的随机试验包括：
●一项试验纳入1550余例未接种疫苗的健康成人，随机分配至在当地流感病毒活动的高峰期连续使用6周奥司他韦或安慰剂，结果显示，奥司他韦组更少见症状性实验室确诊流感(13/1040 vs 25/519，保护效力74%，95%CI 53%-88%)。
●一项试验纳入3300余例流感并发症风险高的成人和青少年，随机分配至连续使用28日吸入性扎那米韦或安慰剂，结果显示，扎那米韦组更少见症状性实验室确诊流感(4/1678 vs 23/1685，RR 0.17，95%CI 0.07-0.44)。
2、暴露后抗病毒药物预防
（1）临床方法
●应用对象
在社区环境，常规使用抗病毒药物预防流感并不可取。在下述有限情况下可以使用抗病毒药物预防流感，前提是社区存在流感传播、暴露48小时内且无症状：
Ⅰ类–指符合以下条件的人群：发生流感并发症的风险高(表 1)，有流感疫苗接种禁忌证、无法获取流感疫苗或预计接种流感疫苗后效力低下(例如由于免疫抑制或疫苗抗原与流行毒株不匹配)，并且发生了家庭流感暴露。
Ⅱ类–指符合以下条件的人群：是流感并发症高危人群的家庭接触者，没有接种疫苗，并且发生了流感暴露。暴露后预防的合理替代方法是对出现症状性疾病者早期启动治疗。
●使用时机和持续时间
暴露后预防应在暴露后48小时内尽快启动。若暴露已超过48小时，则启动暴露后预防没有作用。
在流感暴发之外的情况下，暴露后预防需持续7日。
除采取暴露后预防外，尚未接种疫苗者还应及时接种流感疫苗。
●抗病毒药物的选择
用于暴露后预防的抗病毒药物包括奥司他韦、扎那米韦和巴洛沙韦；用法用量详见附表(表 3)。
若怀疑流感对奥司他韦耐药，应使用扎那米韦或巴洛沙韦。
巴洛沙韦容易引起耐药，因此广泛用其进行预防时需谨慎。此外，由于没有安全性和有效性数据，不推荐对孕妇或产后患者使用巴洛沙韦。
●若发生症状性疾病
若正在接受暴露后预防者出现流感症状或体征，应进行诊断性检测，停用暴露后预防，并接受抗病毒治疗(若无禁忌证，最好使用耐药性不同的抗病毒药物)。
若预防采用奥司他韦，则治疗可选择扎那米韦或巴洛沙韦。若预防采用扎那米韦，则治疗首选巴洛沙韦，因为扎那米韦可能与其他神经氨酸酶抑制剂存在交叉耐药性。若预防采用巴洛沙韦，则治疗可选择奥司他韦或扎那米韦。
（2）支持证据
评估暴露后预防的研究包括：
●一篇系统评价评估了暴露后预防对症状性实验室确诊流感的效果，其纳入2项奥司他韦试验和3项扎那米韦试验；这两种药物的汇总有效率分别为81%(95%CI 55%-92%)和79%(95%CI 67%-87%)。
●一项随机试验纳入日本545例流感指示病例的749例家庭接触者，结果显示，用巴洛沙韦进行暴露后预防的家庭接触者流感感染风险低于接受安慰剂者(1.9% vs 13.6%，校正RR 0.14，95%CI 0.06-0.30)。
暂无数据可说明暴露后预防治疗对流感严重并发症的预防效果。
五、对门诊患者使用抗病毒治疗的指征
1、有并发症风险的患者
（1）临床方案
对于确诊或疑似流感且并发症风险增加的门诊患者(表 1)，无论症状持续了多长时间，我们都建议给予抗病毒治疗。现有证据表明，治疗可缩短病程并降低呼吸道并发症和住院的风险。
（2）支持证据
对于并发症风险增加的门诊患者，抗病毒治疗可能与住院风险降低相关：
一篇meta分析纳入3376例住院风险较高的疑似或确诊甲型流感(H1N1)pdm09病毒感染患者的观察性数据，结果表明，使用神经氨酸酶抑制剂进行门诊治疗与住院风险降低相关(校正OR 0.24，95%CI 0.20-0.30)。
一篇meta分析纳入9项随机试验、共4328例成人门诊患者(约70%为有合并症的老年患者)，比较奥司他韦治疗(36小时内)与安慰剂后发现，经奥司他韦治疗后，中位症状消退时间提前(97.5小时 vs 122.7小时，差值为-25.2，95%CI -36.2至-16.0)，需要抗生素治疗的下呼吸道并发症更少(4.9% vs 8.7%，RR 0.56，95%CI 0.42-0.75)，住院率略有降低(0.6% vs 1.7%，风险差-1.1%，95%CI -1.4至0.3)。不良反应包括：恶心、呕吐。
2、无并发症的患者
（1）症状＜48小时
对于症状发作后48小时内且并发症风险不高的门诊患者，应根据患者具体情况决定是否给予抗病毒治疗；一般来说，我们倾向于对接触流感并发症高风险人群(表 1)的患者进行治疗，如并发症高风险人群的家庭接触者和医护人员。
（2）症状≥48小时
对于症状发作后＞48小时就诊的无并发症门诊患者，抗病毒治疗缺乏获益，无需给予。
六、抗病毒药物的选择和治疗时间
奥司他韦是治疗流感的首选抗病毒药物，其用法用量总结见附表(表 3)。
治疗无并发症流感的备选抗病毒药物包括：
巴洛沙韦(单次口服给药)
扎那米韦(吸入给药方案，一日2次，持续5日)
帕拉米韦(单次胃肠外给药)
选择具体药物的临床考虑因素包括：
巴洛沙韦不可用于免疫功能受损的患者；其使用与出现耐药性相关。
哮喘或慢性阻塞性肺疾病是使用扎那米韦的禁忌证。
帕拉米韦应仅用于无法耐受口服或吸入药物的患者。
对于无并发症的流感患者，奥司他韦或扎那米韦的疗程为5日；帕拉米韦或巴洛沙韦均为单次给药(表 3)。
七、抗病毒药物的耐药
1、流行病学
出现抗病毒药物耐药的相关因素包括：
使用神经氨酸酶抑制剂进行暴露后预防(尤其是用药剂量不足时)
免疫抑制
长期抗病毒治疗
医生应持续关注流感季中神经氨酸酶抑制剂耐药性流感病毒的发生率和地理分布的最新监测数据。
一般来说，罕见奥司他韦耐药(和帕拉米韦的交叉耐药)；自2009年以来，在美国检测的流感病毒株中99%都对神经氨酸酶抑制剂敏感。
巴洛沙韦耐药可能比神经氨酸酶抑制剂耐药更常见；一项随机试验纳入1000多例接受巴洛沙韦、奥司他韦或安慰剂治疗的流感患者，结果显示，10%接受巴洛沙韦治疗的患者出现药物敏感性降低的病毒逃逸突变株。
2、何时怀疑耐药
以下情况应对患者进行抗病毒药物耐药的评估：
患者在接受神经氨酸酶抑制剂抗病毒预防治疗过程中或刚完成该治疗时发生流感。
免疫功能受损患者和接受神经氨酸酶抑制剂治疗后病情无好转的重症流感患者，有流感病毒持续复制的证据(抗病毒治疗7-10日后，逆转录-多聚酶链反应或病毒培养结果持续阳性)。
接受低于治疗剂量的神经氨酸酶抑制剂治疗后症状持续的流感患者。
此时应将呼吸道样本送至实验室进行耐药性检测，包括表型和/或基因型检测。
3、治疗
如果怀疑奥司他韦耐药，则不应使用奥司他韦或帕拉米韦。这种耐药性通常不会波及扎那米韦。
本文内容来自循证医学知识库UpToDate临床顾问《成人季节性流感的预防：抗病毒预防治疗的作用》、《非妊娠成人季节性流感的治疗》、《成人季节性流感疫苗接种》专题，仅供学习交流之用，不可作为临床诊疗依据。
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