后疫情时代的首个冬季，呼吸道疾病进入高发期。11月起，已有多地医院出现呼吸道疾病就诊潮。11月24日山西省疾控中心发布健康提示，要求公众单位积极做好科学、规范的防范措施，表明部分地区呼吸道传染疾病已经达到较高流行水平。
参考海外国家，他们的疫情管控放开早于我国，“免疫负债”的反噬也更早出现。美国和意大利等国家在2022年遭受了近十年来最严重的流感疫情，并叠加如呼吸道合胞病毒与新冠病毒的多重冲击。
流感是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，造成严重的疾病负担。据世界卫生组织 （WHO）报告，流感每年可导致5%~10%的成人和20%~30%的儿童发病，全球每年约有 10亿人感染，其中导致的重症病例为300万~500万例，相关死亡病例为29万~65万例。接种流感疫苗是预防和控制流感病毒感染及其严重并发症的最有效手段。
但因流感病毒种类繁多，且极易发生变异，所以每年都需要接种不同的流感疫苗，以应对当年的流感流行毒株，能否研发一种对多种流感病毒株均可产生持久保护性的通用流感疫苗，成为当前的主要趋势。
图源：info X med官
网近日，一篇题为“A new class of antibodies that overcomes a steric barrier to cross-group neutralization of influenza viruses”论文的出现，或将使这一难题得到解决。
流感疫苗的坎坷历程
病菌，是塑造人类历史的推手，每一次流感大流行都会带走数以百万计的生命。现代研究发现，公元前5世纪古希腊雅典人口的大量死亡、1675年伦敦的瘟疫大流行等可能都是流感病毒在作祟。
而1918年的西班牙流感大流行更是一段令人毛骨悚然的历史，是有史以来死亡人数最多的全球性瘟疫，在不到两年的时间里，流感病毒感染了世界上三分之一的人口，超过5000万人因此丧命。百年间，人类明白了导致流感的确切病原，并由此研制出对抗流感的利器——流感疫苗。
“西班牙流感”发生后，直到1933年才首次分离到甲型流感病毒——A（H1N1）亚型。20 世纪30年代中期，美国病毒学家 Jonas Salk 和 Thomas Francis 研发出了第一种流感疫苗，一种用鸡胚生产的灭活甲型流感疫苗。
1942年成功研发了包括 A(H1N1) 亚型流感病毒和乙型流感病毒在内的二价灭活流感疫苗，并广泛应用于易感人群和集中居住的人员。
然而流感病毒并非是简单的两种亚型毒株，而是通过所谓的抗原漂移和抗原转变不断发生进化和变异。早在1947年，科学家们就发现现用的流感疫苗并不能预防所有亚型的流感。
20世纪60年代，裂解病毒疫苗和亚单位疫苗相继研发成功，流感疫苗实现进一步升级。裂解病毒疫苗是用“裂解”工艺把流感病毒的脂膜结构裂开，更好地提纯出真正使人体产生抗体的血凝素蛋白；亚单位疫苗可视为裂解病毒疫苗的优化版，病毒的血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）表面抗原是分离的，这意味着这两种升级后的疫苗与全病毒灭活疫苗具有相似功效的同时，对疫苗的不良反应较少。
尽管流感病毒的临床试验由来已久，但直到2003年，美国FDA才首次批准此类疫苗上市使用。最初上市的疫苗包含3种不同亚型减毒的流感病毒株，与目前主要使用流感疫苗不同，它不是通过肌肉注射，而是使用喷雾剂鼻内注射。它是冷适应的，所以可以在鼻腔的较低温度下生长，但不能在流感病毒主要侵袭的肺部存活。
为了使病毒的生产更加灵活，对流感季节的特殊需求做出更快的反应，科学家研发了一种基于重组蛋白的制造方法。这一生产过程使对鸡蛋过敏的人也能够使用流感疫苗。2013年，美国FDA批准了第一个用昆虫病毒表达系统和重组DNA技术制造的3价重组流感疫苗，由三种流感血凝素蛋白制成。
而后，流感疫苗进入百花齐放时期，为提升患者依从性，科学家们为流感疫苗的接种方式发散思维。俄罗斯、英国、芬兰推荐接种鼻喷流感减毒活性疫苗，美国则采用皮内注射的方式接种。
过往的历史证明，流感对人类的侵袭不会终止，明确知道它会发生，但不知到会在何时何地发生。因此研发只需接种一次，并且涵盖所有病毒亚型的“通用疫苗”成为重中之重。 通用疫苗或将出现
12月21日，《公共科学图书馆·生物学》杂志上刊发了一篇题为“A new class of antibodies that overcomes a steric barrier to cross-group neutralization of influenza viruses”的论文。
匹兹堡大学医学院的Holly Simmons团队发现了一类以前未被识别的抗体，预防疾病的免疫系统蛋白，它们似乎能够中和多种形式的流感病毒。这一发现或将成为开发靶向季节性病毒且能提供广泛保护性疫苗的关键。
自2015年起，全球已有数十家实验室都在研制通用流感疫苗，然而至今都没有研制成功。南开大学药物化学生物学国家重点实验室助理研究员张楠博士认为，研究通用流感疫苗的难点在于抗原靶点的选择。目前在研的通用流感疫苗主要是基于血凝素蛋白HA、神经氨酸酶NA和M2中高度保守表位设计的。
本次研究选用血凝素蛋白HA为靶点，据悉，HA介导病毒附着在唾液酸化的宿主细胞受体上，在感染过程中通过与膜的融合进入。
“HA是流感病毒包膜上的三聚体糖蛋白，从结构上可分为头部和茎部两部分。通常茎部较头部更为保守，它对病毒附着和进入细胞至关重要，是疫苗诱导的保护性免疫的主要靶点。”张楠说，HA头部上也存在交叉反应表位，可以提供对异亚型的保护作用。
流感疫苗会促使免疫系统产生抗体，这些抗体可以与入侵的流感病毒外部称为血凝素的病毒蛋白结合，阻止其进入人体细胞。不同的抗体以不同的方式与血凝素的不同部分结合，而血凝素本身会随着时间的推移而进化，导致出现可以逃避旧抗体的新流感毒株。
鉴于此，研究人员致力于研发出能够抵御多种毒株的流感疫苗。其中，H1和H3两种亚型由于具有多种毒株，引发广泛感染。因而这两种流感亚型抗体的研发也被重点关注。
最新研究中，Simmons团队在一些H1菌株中发现了构成血凝素的构建模块序列的微小变化。某些能够中和H3的抗体也可以中和H1，但如果其血凝素发生这种变化（称为133a插入），则不能中和。
而后，在对患者血液样本进行的一系列实验中，研究人员发现了一类新型抗体，能够中和某些H3菌株和某些H1菌株（无论是否插入133a）。独特的分子特征使这些抗体与能够通过其他方式交叉中和H1和H3菌株的其他抗体区分开来。
国内外上市的流感疫苗
目前全球上市的流感疫苗分为三种类型：灭活流感疫苗、减毒活流感疫苗和重组流感疫苗。我国批准上市的流感疫苗包括三价灭活流感疫苗（IIV3）、四价灭活流感疫苗（IIV4）和三价减毒活流感疫苗（LAIV3）。
其中，灭活流感疫苗细分为全病毒灭活疫苗、裂解疫苗和亚单位疫苗，由于其临床安全性高、免疫效果好且生产成本低的特质，已成为最常见的流感疫苗。
减毒活流感疫苗的优势在于能够激发黏膜、全身体液免疫反应和细胞免疫反应，尤其是儿童免疫后能形成长期的免疫记忆，达到长效保护的效果。
流感疫苗接种后免疫力的存在和减弱速度的数据各不相同，与流感季节开始时间、免疫力下降速度和疫苗有效性差异相关，因而WHO和各国推荐所有≥6个月且无禁忌症的人群应每年接种流感疫苗。
而我国对流感疫苗的认知度有待提升。2018年流感防治工作有关情况发布会上，中国疾病预防控制中心副主任冯子健提出，我国流感疫苗接种率不足2%。一项由中国CDC主导的调查研究了1.7万名电话受访者对于2009年H1N1流感大流行的认知、态度和实践行为。抽样结果显示季节性流感和H1N1大流行疫苗的接种率分别为7.5%和10.8%。65岁以的老年人的接种率仅为7%，流感疫苗普及任重而道远。
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