关于咖啡对心血管的影响有诸多迷思——
- 长期喝咖啡会引起心律失常吗？
- 适量摄入咖啡因(如每日≤6杯)会对心血管结局造成有害影响吗？
- 有基础心脏疾病的患者能喝咖啡吗？
- 有心悸困扰的患者要不要停止摄入咖啡因？
今天小U就来为大家逐一破解！本文摘选自循证医学知识库UpToDate临床顾问《咖啡因和含咖啡因饮料对心血管的影响》专题，与广大同道分享。
太长不看版
●咖啡因是全世界使用最为广泛的药理活性物质，人通过咖啡、茶、软饮料和巧克力(含量较少)而摄入咖啡因。
●现有证据表明，咖啡摄入对血脂全套检查的结果没有重大影响。但长期摄入咖啡可能会使血压略微升高。
●通常摄入的咖啡因量不会引起心律失常，有心律失常或有心律失常风险的患者可以常规摄入咖啡因。但是，应建议有基础心脏疾病的患者避免摄入“能量饮料”和其他咖啡因含量过多的饮料。
●有人担心摄入少量或中量咖啡因(如，每日摄入咖啡≤6杯)可能对心血管结局造成有害影响，如死亡或脑卒中，但这些担心没有得到文献支持。目前尚无足够证据得出每日摄入超过此量的咖啡对心血管影响的结论。
●我们不推荐为了改善心血管结局而停止摄入咖啡因。然而，有心悸困扰的患者可以尝试停止摄入咖啡因。
一、一杯含咖啡因饮料里都有什么？
平均每份咖啡和茶含100mg咖啡因，每份可乐约含50mg咖啡因，每份“能量饮料”含多达250mg咖啡因。附表列出了咖啡因的主要来源及其咖啡因含量(表 1)。
大多数针对长期咖啡因摄入的相关研究都在咖啡饮用者中进行。虽然咖啡还含有其他物质，如绿原酸、钾、镁、烟酸和木脂素类，但我们还没有发现饮用咖啡摄入这些物质的量会影响心血管结局的证据。
二、咖啡因的药代动力学
血浆中咖啡因的平均半衰期为5小时(介于3-7小时)，但在儿童体内稍短(3-4小时)。在妊娠晚期，咖啡因的半衰期可能会增加至2倍。然而，其清除速率存在显著的个体间差异。
就咖啡摄入对心血管疾病(CVD)风险的影响而言，咖啡因的代谢速率可能是重要的决定因素。例如，一项研究根据CYP1A2等位基因分析了结局：CYP1A2*1A等位基因纯合子个体是咖啡因的快速代谢者，而CYP1A2*1F等位基因携带者(在研究人群中占55%)则是咖啡因的缓慢代谢者。
在快速代谢者中，咖啡摄入与非致命性心肌梗死无关；
而缓慢代谢者的风险呈剂量依赖性增加；
经多变量校正之后，每日摄入1杯、2-3杯和≥4杯咖啡的OR分别为0.99、1.36和1.64。
这些观察结果提示，在与咖啡摄入相关的冠状动脉风险中，咖啡因起到了一定的作用。
三、咖啡因对心血管系统的影响
1、心律失常
尽管理论上咖啡因与心律失常的发生相关，但现有临床证据表明，通常摄入的咖啡因剂量(即每日最多约400mg，大致相当于最多5杯咖啡)(表 1)不会引起心律失常。不过，有些患者可能对咖啡因更敏感，并发现心悸与咖啡因摄入有关。此外，有病例报道称，有基础心脏疾病的患者摄入过量咖啡因出现心律失常。因此，易患心律失常的患者应避免摄入大量咖啡因，不过少量摄入似乎是安全的。
观察性研究数据显示，规律摄入咖啡因似乎与心律失常风险增加无关，甚至可能有保护作用。
电生理学(electrophysiology, EP)实验室检查显示，咖啡因不会增强诱发心律失常的能力。
2、心房颤动
咖啡因似乎不会增加房颤风险。一篇meta分析纳入7项观察性研究、共100,000余例受试者，发现摄入咖啡因与房颤风险增加无关(OR 0.92，95%CI 0.82-1.04)。另一篇meta分析和一项丹麦大型人群队列研究也证实两者无关。而针对MESA研究数据的校正分析显示，在约8年的随访期间，相比不饮用咖啡的受试者，每周至少饮用1杯咖啡的受试者房颤发生率更高(7% vs 4.5%，校正HR 1.40)。MESA研究的设计优势包括纳入了一个无临床CVD的多族群队列。其局限性包括仅在基线时通过受试者自我回忆评估暴露情况，受试者吸烟率高，以及未考虑肥胖、体力活动和睡眠等混杂因素。
3、心率变异性
一些研究评估了习惯性摄入咖啡因或咖啡者的心率变异性。一篇系统评价纳入了12项评估每日400-500mg咖啡因影响的试验，发现其与心率变异性没有一致关联；但是总体证据支持健康成人每日摄入400mg咖啡因与心率变异性增加无关。
4、血压
在不常摄入咖啡因的个体中，咖啡因可迅速升高血压(可高达10mmHg)，但在习惯性饮用咖啡的个体中，咖啡因对血压几乎没有急性作用或急性作用很轻微。
对于没有饮用咖啡习惯的个体而言，咖啡因可增强应激引起的血压升高(升高约5-10mmHg)，例如工作场所中出现的应激。在高血压患者中，咖啡因引起的血压急性升高更加显著，升幅为血压理想受试者的1.5倍以上。这种高血压效应在老年高血压患者中可能更加显著。
长期咖啡因摄入对血压的影响不太明确，但可能会使血压稍微升高。
一篇系统评价/meta分析纳入了10项随机对照试验和5项队列研究，发现长期摄入咖啡对血压和发生高血压的风险并无影响。
然而，另外2项meta分析发现摄入咖啡会稍微升高血压。其中一项meta分析发现，收缩压和舒张压分别增加了1.2mmHg和0.49mmHg。
一篇meta分析纳入了平均随访超过6年的6项前瞻性队列研究；分析发现，与每日摄入咖啡不到1杯的患者相比，每日摄入1-3杯、3-5杯或5杯以上的患者，高血压的汇总相对危险度分别为1.09(95%CI 1.01-1.18)、1.07(95%CI 0.96-1.20)和1.08(95%CI 0.96-1.21)。
与此观察结果一致的是，当习惯喝咖啡的人戒掉咖啡或转换为喝去咖啡因的咖啡时，血压可能会出现类似的降低。
咖啡对血压的效应也许不能单纯用咖啡因来解释。一项研究纳入了15例志愿者，其中6例习惯性喝咖啡，9例没有这种习惯；静脉给予咖啡因后，两组的肌肉交感神经活性和血压出现了相似程度的升高。尽管血浆中咖啡因浓度相似且肌交感神经活性增幅相似，但含咖啡因的咖啡仅使非习惯性饮用咖啡者的血压升高。此外，非习惯性饮用者在摄入含咖啡因的咖啡和去咖啡因的咖啡后，血压和肌交感神经活性的升高幅度相似。相比之下，摄入茶对血压似乎无显著影响。一项meta分析纳入了5项关于茶摄入的研究，共343名受试者，发现中位持续时间为4周时血压未发生变化。
发生升压反应的可能性部分取决于每名个体对咖啡因的药物代谢动力学。一项研究阐明了这一点；该研究纳入了血压正常的习惯性饮用咖啡者，首先禁用咖啡因，持续时间为4.5个个体化咖啡因半衰期，然后再摄入咖啡；随后的血压上升与基线血浆咖啡因浓度呈负相关。因此，尽管存在适应现象，咖啡因快速代谢者在饮用咖啡后更可能出现升压反应。
5、利尿效果
当剂量较大时，咖啡因和相关的甲基黄嘌呤化合物可能具有利尿作用。一篇文献综述表明，在禁止摄入咖啡因数日或数周的个体中，快速摄入至少250-300mg的咖啡因(相当于2-3杯咖啡或5-8杯茶中含有的咖啡因量)会在短期内刺激尿排出量增加。常规摄入茶或咖啡的个体会产生对利尿效应的耐受，并且利尿效果减弱。与标准份的茶、咖啡和碳酸软饮料中所含咖啡因等量的咖啡因剂量似乎利尿作用轻微。
6、主动脉僵硬度
主动脉僵硬度是心血管系统性能和心血管风险预后的一种重要决定因素。咖啡因会快速增加主动脉僵硬度，并且此效应与吸烟有协同作用。摄入200mg咖啡因(相当于2杯咖啡)会导致脉搏波速增加0.33m/s，增强指数提高4%；如果同时吸烟的话，此效应会进一步增强(脉搏波速增加0.85m/s，增强指数提高17.4%)。
7、血脂
下文列出的证据表明，摄入滤过咖啡对血脂全套检查的结果并无重大影响。因此，我们不推荐为了改善血脂而停止摄入咖啡。大多数研究已发现，摄入滤过咖啡对血脂并无不良影响。上文所述的前瞻性队列研究纳入132,000余例来自卫生专业人员随访研究和护士健康研究的成人，发现摄入含咖啡因或脱咖啡因的滤过咖啡均与总胆固醇、LDL-C或HDL-C的血清浓度无关。
然而，未过滤的咖啡中含有能被滤纸去除的咖啡脂质复合物(如咖啡醇)，故可能有高血脂效应。一项研究发现，受试者每日饮用4-6杯未过滤的煮沸咖啡，持续9周，血清总胆固醇增加了18.5mg/dL(0.48mmol/L)，LDL胆固醇增加了15mg/dL(0.39mmol/L)，对HDL胆固醇没有影响。摄入相似量的过滤咖啡对血清脂质的影响与不摄入咖啡相似。
四、心血管疾病结局
摄入少量或中量咖啡因或含咖啡因饮料(每日≤6杯咖啡)不会导致CVD结局恶化，包括死亡、脑卒中、需要冠脉血运重建或心搏骤停。因此，我们不推荐为了降低CVD风险而停止摄入咖啡因。合理的做法是，尝试让那些发生了不可耐受性心悸的患者停止摄入咖啡因。
1、心血管疾病发病率
根据许多大规模的观察性研究，摄入咖啡因或含咖啡因的饮料似乎对CVD风险并无不良影响。一项2014年的meta分析纳入了36项前瞻性队列研究，共计接近130万个体，评估了咖啡摄入与CVD风险间的关系，其中CVD风险是由冠心病(coronary heart disease, CHD)事件、脑卒中、心力衰竭和CVD死亡率构成的复合风险；分析发现，两者间存在显著的非线性关系(图 1)。与未摄入咖啡的个体相比，CVD的RR为：
对于摄入咖啡的中位数为5杯/日的个体，RR为0.95(95%CI 0.87-1.03)
对于摄入咖啡的中位数为3.5杯/日的个体，RR为0.85(95%CI 0.80-0.90)
对于摄入咖啡的中位数为1.5杯/日的个体，RR为0.89(95%CI 0.84-0.94)
图1
2、脑卒中预防
摄入咖啡和茶可降低脑卒中发病率。以下为代表性研究：
●1997年，瑞典乳腺X线钼靶摄影队列研究(Swedish Mammography Cohort)对34,670例基线时无CVD病史的女性进行了前瞻性随访，平均随访10.4年。在校正了其他危险因素之后，发现咖啡摄入与总体脑卒中、脑梗死及蛛网膜下腔出血的风险降低相关，且有统计学意义，但与脑内出血不相关。在每日摄入咖啡不到1杯、1-2杯、3-4杯及至少5杯的个体中，总体脑卒中的多变量RR分别为1.00、0.78(95%CI 0.66-0.91)、0.75(95%CI 0.64-0.88)和0.77(95%CI 0.63-0.92)。
●护士健康研究发现，随访24年期间，与不常喝咖啡(每月<1次)的女性相比，每日至少饮用4杯咖啡的女性总体脑卒中风险显著降低20%。
●一项前瞻性队列研究纳入芬兰男性吸烟者，平均随访13.5年发现，大量摄入咖啡和茶降低了脑梗死风险，且这种影响独立于已知心血管危险因素。
●一项meta分析纳入了11项前瞻性研究(n=479,689)，共10,003例脑卒中病例，发现中度饮用咖啡与脑卒中的风险呈较弱的负相关关系。与不喝咖啡的个体相比，每日喝2杯咖啡、3-4杯咖啡、6杯咖啡和8杯咖啡的个体中，脑卒中的RR分别为0.86(95%CI 0.78-0.94)、0.83(95%CI 0.74-0.92)、0.87(95%CI 0.77-0.97)和0.93(95%CI 0.79-1.08)。
●2004-2015年开展的一项大型队列研究纳入中国487,377例个体，与不饮茶者相比，每日饮茶(主要是绿茶)者新发缺血性和出血性脑卒中的风险更低(校正HR 0.92，95%CI 0.89-0.95)。仅分析男性时，这种风险甚至更低(HR 0.89，95%CI 0.85-0.93)。
●一项前瞻性队列研究纳入英国365,682例参与者，中位随访11.4年后发现，与不饮茶和咖啡者相比，每日饮2-3杯咖啡和2-3杯茶者脑卒中风险降低了32%(HR 0.68，95%CI 0.59-0.79)。
3、死亡率
大多数观察性研究发现，咖啡摄入与全因死亡率和心血管死亡率之间呈负相关，但有例外。许多不同种族和族群中都有此发现。
一项发现负相关关系的大型研究调查了229,119例男性和173,141例女性(所有人员在基线时均相对健康)，分析了咖啡摄入与总体死亡率及死因别死亡率之间的关系。在超过500万人年的随访中，共有33,731例男性和18,784例女性死亡。对烟草使用-吸烟状况和其他潜在混杂因素进行校正后，发现咖啡摄入与全因死亡率和心血管疾病死亡率之间呈显著的负相关。摄入咖啡的男性与不摄入咖啡的男性相比，心脏疾病所致死亡的校正HR为：
- 每日摄入少于1杯咖啡，0.93(95%CI 0.85-1.02)
- 每日1杯咖啡，0.92(95%CI 0.84-1.01)
- 每日2或3杯咖啡，0.86(95%CI 0.79-0.94)
- 每日4或5杯咖啡，0.87(95%CI 0.79-0.96)
- 每日6杯或更多咖啡，0.88(95%CI 0.78-1.00)
- 相应趋势的P值小于0.03
女性中相应的HR分别为：
- 1.00(95%CI 0.89-1.13)
- 0.91(95%CI 0.81-1.03)
- 0.85(95%CI 0.76-0.95)
- 0.78(95%CI 0.68-0.90)
- 0.72(95%CI 0.59-0.88)
- 相应趋势的P值小于0.001
然而，有氧运动中心纵向研究(Aerobics Center Longitudinal Study)对43,727例参与者进行了平均17年的随访，未发现提示正相关或负相关的有力证据。就心血管死亡率而言，平均每日摄入4杯以上含咖啡因咖啡的个体中，校正风险比无统计学意义(男性：HR 1.15，95%CI 0.89-1.49；女性：HR 0.73，95%CI 0.23-2.27)。
4、心搏骤停
咖啡因对心搏骤停风险的影响尚未得到充分研究。一项病例对照研究纳入了117例院外发生心脏骤停的患者(均有CHD既往临床病史)，以及一组未经挑选且年龄与性别均匹配的CHD对照患者，发现在对公认的危险因素进行校正后，每日摄入10杯以上咖啡是心脏骤停的危险因素。摄入大量纯咖啡因(粉末或片剂)可引起严重甚至致命的结果。
本文内容来自循证医学知识库UpToDate临床顾问《咖啡因和含咖啡因饮料对心血管的影响》等专题，仅供学习交流之用，不可作为临床诊疗依据。
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