最近上映的电影《不止不休》根据真实事件改编，讲述了一亿乙肝患者及乙肝病毒携带者遭受升学、就业歧视的现实困境，引起广泛讨论。如今，“一亿人的反歧视主张”效果如何？现实中，一般人群乃至医护人群对乙肝病毒携带者的歧视消除了吗？美国CDC推荐意见指出，慢性HBV感染本身并不妨碍从事内科、外科、口腔科或医学相关专业的实践和学习，但需满足相关条件（详见下文）。
去年，威科医疗联合健康界开展的“循证医学30年·践行者系列访谈”中，第四期受访者——首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心主任医师贾继东持续呼吁消除对乙肝患者的一切歧视，支持在入职和入学体检里去掉检测乙肝的规定。
本文摘选自循证医学知识库UpToDate临床顾问《乙型肝炎病毒感染的病例研究》专题，该专题将通过病例研究(包含患者具体的临床信息和检查结果)来总结乙型肝炎治疗相关的问题。
文末并附UpToDate临床顾问乙肝学会指南链接页面及查询方法，及《乙型肝炎病毒感染的管理概述》、《乙型肝炎病毒感染的流行病学、传播和预防》“总结与推荐”精华内容，与广大同道分享。
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染的治疗较为复杂，受多种因素的影响，包括：
- 临床变量(如，有无肝脏炎症和/或肝硬化)
- 患者对感染的免疫应答[如，乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)状态]
- 病毒因素(如，HBV DNA水平和基因型)
- 疾病进展的危险因素(如，>40岁、性别、肝细胞癌家族史、饮酒、肥胖和糖尿病)
本专题将通过病例研究(包含患者具体的临床信息和检查结果)来总结乙型肝炎治疗相关的问题。我们的治疗方法与欧洲肝脏研究协会指南、亚太肝脏研究协会指南及美国肝病研究协会实践指南大体一致。
病例一
病毒复制活跃的年轻男性
患者男，25岁，亚裔，乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)阳性和HBeAg阳性，血清HBV DNA为14,000万IU/mL。活检显示肝脏有轻度炎症和Ⅰ期纤维化，血清ALT水平为100U/L，而男性正常上限为35U/L。
该患者应考虑使用恩替卡韦、替诺福韦[富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)或丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide, TAF)]或聚乙二醇干扰素α治疗。但考虑到该患者年纪较轻，炎症和纤维化也为轻度，可以采取短期观察(最长6个月)以明确患者是否会发生自发性HBeAg血清转化。
血清ALT水平已证实为HBeAg血清转化最重要的预测指标之一，因此血清ALT升高程度对HBeAg阳性患者的治疗决策有特别重要的影响。对于血清ALT正常或小幅升高的患者，采用任何已批准的疗法进行治疗都不太可能实现HBeAg血清转化。例如，一项关于拉米夫定的研究发现，治疗前ALT水平为正常范围内、正常值1-2倍、正常值2-5倍和正常值5倍以上的患者，其HBeAg血清转化率分别为2%、9%、21%和47%。高ALT水平的HBeAg阳性患者也更有可能发生自发性HBeAg血清转化。(参见 “乙型肝炎病毒感染的管理概述”，关于‘抗病毒治疗的指征’一节)
肝活检所示肝脏炎症程度也有助于预测治疗相关的HBeAg血清转化。此外，相关数据显示，HBeAg阳性和高血清HBV DNA(持续40年或更长时间)与肝硬化、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险增加相关。因此，40岁以后HBeAg仍为阳性的患者也可考虑治疗，即使ALT已经正常。
应与患者讨论各种治疗方案的利弊。核苷(酸)类似物的主要优势在于副作用较小且给药方便。在核苷(酸)类似物中，首选恩替卡韦、TDF或TAF，以尽量降低耐药风险。然而，考虑到该患者较年轻，也应考虑聚乙二醇干扰素治疗，因为该治疗的持续时间是有限的，特别是当患者有基因型A型感染或计划应用“治疗12周无效即停药”的规则时。HBV基因型A型感染患者更可能实现HBeAg和HBsAg的血清转化；但基因型A型在亚洲人中很少见，而B型和C型占多数。IFN治疗的缺点是费用高，副作用较大，并需要胃肠外给药。(参见 “乙型肝炎病毒感染的管理概述”，关于‘初始用药选择’一节)
病例二
推测为前核心区变异
患者女，20岁，HbsAg阳性，HbeAg阴性，HBV DNA为250,000IU/mL，有轻度肝汇管区炎症，无纤维化，血清ALT水平为60U/L，而女性正常上限为25U/L。该患者具有HBeAg阴性慢性肝炎的特征，且很可能感染了前核心区变异病毒。(参见 “乙型肝炎病毒感染的临床表现和自然病程”，关于‘免疫活动期、HbeAg阴性感染’一节)
因为该患者年轻且肝活检显示仅有轻度组织学改变，所以我们认为目前暂时对她进行观察是合理的。每3-6个月复查1次肝生化，如果观察1年后ALT持续升高且HBV DNA水平仍高居不下，则开始治疗。如果该患者的肝活检为中至重度炎症、桥接性纤维化或肝硬化，我们就不会推迟治疗。如果患者年龄较大(如，60多岁)，且超过1次检测显示ALT水平升高，我们也会开始治疗。
如果开始治疗，患者应接受恩替卡韦、替诺福韦或聚乙二醇干扰素治疗。治疗将需要持续多年，如果为了实现HBsAg转阴，则需要终生治疗。近期的研究表明，对于治疗前无肝硬化的患者，如果在治疗至少3年后患者的HBV DNA水平低于检测下限，且同意接受密切随访，则可以考虑停用核苷(酸)类似物。虽然尚无在此时间范围内停止治疗的标准方法，但我们倾向于给予4-5年的治疗，且至少3年HBV DNA低于检测下限。
一些研究发现，与继续核苷(酸)类似物治疗的患者相比，停止治疗与HBsAg转阴率更高相关。不过，停止治疗有出现重度发作，甚至是肝脏失代偿的风险，特别是在较年长患者以及有晚期肝纤维化或肝硬化的患者中；此外，亚洲患者的HBsAg转阴率仍然很低。HBeAg阴性患者停止治疗的相关数据详见其他专题。停用核苷(酸)类似物后HBsAg转阴的最强预测因素是HBsAg水平，且为亚洲人提出的临界值与白人不同。(参见 “乙型肝炎病毒感染的管理概述”，关于‘疗程和治疗终点’一节)
病例三
HBeAg阳性、HBV DNA高且ALT正常
患者男，22岁，HBsAg阳性、HBeAg阳性、抗HBe阴性，HBV DNA为1400万IU/mL，血清ALT持续处于20-30U/L。
尽管该患者的HBV DNA水平高，但此时不会给予治疗。患者非常年轻且血清ALT正常，后者预示聚乙二醇干扰素和核苷(酸)类似物治疗实现HBeAg血清转化的可能性低。
尽管抗病毒治疗可以降低该患者的血清HBV DNA水平，但没有证据表明在此阶段治疗该患者会改善其临床结局。鉴于HBeAg血清转化率低，这名患者将需要接受多年甚至数十年的治疗以获得临床益处。例如，一项研究纳入了126例HBeAg阳性患者，这些患者接受替诺福韦单药治疗或替诺福韦联合恩曲他滨治疗，结果仅有3例患者(5%)经4年治疗后发生HBeAg血清转化。
对于此类患者，必须权衡实现临床获益的可行性与长期抗病毒治疗的需要及其相关成本和风险(如，不良事件和耐药)。这名患者也有可能在随后数年中出现自发性HBeAg血清转化。因此，我们会对该患者进行随访并每3-6个月复查1次ALT。如果ALT升高至正常值的2倍以上，则提高监测频率，若患者在3-6个月后仍未出现自发性血清转化，则推荐治疗。
如果患者年龄较大，则处理方案会不同。如果该患者45岁且HBV DNA处于同样高的水平，则对其进行肝活检。或者，肝纤维化的无创检查，如振动控制瞬时弹性成像或磁共振弹性成像，也可用于评估肝纤维化。如果该患者的HBV DNA持续处于高水平或存在中/重度炎症和/或晚期纤维化，则我们会考虑治疗。有多项研究探讨了高病毒载量与肝硬化和肝细胞癌的关联，研究纳入了40多岁的患者，这些患者很可能比这名20多岁的患者感染时间长20年。
该患者可能处于免疫耐受期，但一些研究发现，处于免疫耐受期的患者对HBV的免疫应答与处于免疫活动期的患者并无明显差异。(参见 “乙型肝炎病毒感染的临床表现和自然病程”)
病例四
病毒复制活跃的口腔医学生
患者24岁，最近被口腔医学院录取。HBsAg阳性、HBeAg阳性和抗HBe阴性，HBV DNA为8000万IU/mL，血清ALT为45U/L。在等待医生给出建议时，口腔医学院院长已拒绝了他的入学申请。
美国CDC会定期发布推荐意见，最近一次更新是在2012年。美国CDC推荐意见指出，慢性HBV感染本身并不妨碍从事内科、外科、口腔科或医学相关专业的实践和学习，但前提是符合以下标准：
实施侵入性易暴露操作的医护人员及学生应处于专家小组的监督之下。专家小组应包括一名或多名该医护人员所属专业的专家、传染病与医院流行病学专家、肝病专家、职业健康专家、学生保健医生或初级保健医生、伦理学家、人力资源专员、医院或学校行政管理人员以及法律顾问。
如果通过至少每6个月1次的定期检测，证实感染HBV的医护人员的HBV病毒载量低或检测不到(自发性或在治疗时)，则该医护人员可以进行易暴露操作。将阈值定为1000IU/mL是比较合适的。所用的检测应在病毒载量低至10-20U/mL时也能检测到。可能会出现超过该阈值水平的自发性波动，感染HBV的医护人员此时应禁止进行易暴露操作，同时等待随后的复查、改变药物治疗或采取其他合理的措施。
任何情况下都应严格遵守标准预防措施。
基于以上内容，建议该患者重新考虑进入口腔医学院的计划。因为他的HBV DNA水平高且ALT水平低，所以当前治疗有效(HBeAg转阴)的可能性低，且其清除HBsAg的可能性甚至更小。他将可能需要长期治疗(即便不是终身治疗)，且在其职业生涯中将会接受频繁的监测(参见 “乙型肝炎病毒感染的流行病学、传播和预防”)。慢性HBV感染伴高水平病毒血症对口腔医学生职业道路的影响，不同于可选择不涉及侵入性操作的职业道路的医学生。
病例五
具有晚期组织学特征的慢性携带者
患者男，50岁，亚裔，HBsAg阳性，HBeAg阴性，血清ALT为75U/L，肝活检显示中度肝炎伴桥接性纤维化。
虽然该患者的血清ALT仅轻度升高，但鉴于肝活检显示晚期组织学特征，若血清HBV DNA水平>2000IU/mL，应推荐治疗。HBeAg阴性患者开始治疗的HBV DNA阈值水平低于HBeAg阳性患者。(参见 “乙型肝炎病毒感染的管理概述”，关于‘HBeAg阴性慢性肝炎’一节)
这名患者突显了肝活检在ALT正常或轻度升高患者中的重要性，特别是年龄较大的患者和已感染多年的患者。另一种可选方法是无创性肝纤维化评估，如Fibroscan。这种无创性检查在ALT正常或小幅升高的情况下最可靠。若该患者没有共存疾病和肝功能失代偿的证据，则可选择恩替卡韦、替诺福韦或聚乙二醇干扰素。干扰素不应用于失代偿期肝硬化患者，但可谨慎用于有桥接性纤维化，但肝脏合成功能正常、无临床失代偿证据且无或仅有极轻微门静脉高压证据的患者。由于需要长期治疗，若想要口服治疗，则首选恩替卡韦或替诺福韦。
如果活检或无创评估显示该患者存在肝硬化，并且检测到血清HBV DNA，即使水平低于2000IU/mL，我们也会推荐给予治疗。(参见 “乙型肝炎病毒感染的管理概述”，关于‘代偿期肝硬化’一节)
病例六
失代偿期肝硬化
患者女，75岁，HBsAg阳性，HBeAg阳性，血清ALT为50U/L，HBV DNA为1600IU/mL，有腹水且已知有食管静脉曲张。该患者不适合肝移植。
因为该患者有失代偿期肝硬化，所以不能使用干扰素治疗。我们会对该患者进行治疗，因为这样做没有什么坏处，并且对HBV DNA和任何伴随炎症进行抑制可能对肝功能储备极少的患者有益处。
一个重要的问题是，这类患者是否应该初始就接受口服抗病毒联合治疗。一项试验比较了初始恩替卡韦单药治疗与初始恩替卡韦和替诺福韦联合治疗，结果发现，两个治疗组的病毒学和血清学应答总体上无差异。但在基线HBV DNA>108IU/mL的患者亚组中，相比于单药治疗，联合治疗更快实现病毒抑制且96周时HBV DNA<50IU/mL的患者比例更高。直到96周，仍无一例患者出现基因型耐药的证据。这些数据表明，大多数患者没有必要采用初始联合治疗，但初始联合治疗对基线HBV DNA较高的患者可能有潜在益处，可更快实现病毒抑制，但其对临床结局的影响尚不清楚。(参见 “慢性乙型肝炎病毒感染的联合治疗”)
基于这些考虑，优选恩替卡韦或替诺福韦。由于失代偿期肝硬化患者有肾衰竭的风险且该患者已经75岁，恩替卡韦可能是更好的选择。现有资料显示这类患者对恩替卡韦和替诺福韦耐受良好，但一项病例系列研究发现，接受恩替卡韦治疗的重度肝功能障碍患者出现了乳酸酸中毒。如果使用替诺福韦，则首选对肾脏和骨不良反应较少的TAF。(参见 “恩替卡韦在慢性乙型肝炎病毒感染治疗中的作用”和 “替诺福韦和阿德福韦治疗慢性乙型肝炎病毒感染”)
如果患者44岁且当前在肝移植等待名单中，那么推荐意见是相同的。移植时HBV DNA抑制到检测不出的水平可降低移植后HBV复发的风险。
病例七
拉米夫定治疗时出现突破性感染
患者女，56岁，HBeAg阳性，肝活检显示早期肝硬化。拉米夫定治疗最初使HBV DNA滴度降至低于检测下限，且血清ALT水平恢复正常。但治疗18个月后，该患者出现了ALT骤升，且HBV DNA水平不断升高。其HBeAg仍为阳性。
该患者可能出现了拉米夫定耐药HBV突变株导致的突破性感染。因为突破性感染也可能是患者不依从药物治疗所致，所以应尽量进行专门检查以证实耐药。区分HBeAg血清转化相关的肝炎发作(伴HBV DNA水平下降)与耐药相关的肝炎发作(伴HBV DNA水平上升)很重要。
该患者对药物的依从性好，HBV DNA水平升高。考虑到其存在晚期组织学特征，我们会停用拉米夫定，并换为替诺福韦。替诺福韦优于恩替卡韦，因为拉米夫定引起的突变降低了病毒对恩替卡韦的敏感性并增加恩替卡韦耐药的风险。研究表明，关于抑制拉米夫定耐药性HBV，替诺福韦单药治疗与替诺福韦联合恩曲他滨治疗的疗效相当。(参见 “乙型肝炎病毒感染的管理概述”，关于‘持续病毒血症/突破性感染’一节和 “替诺福韦和阿德福韦治疗慢性乙型肝炎病毒感染”)
考虑到在长期治疗过程中拉米夫定耐药风险较高，即使该患者不存在突破性感染，我们也会换为替诺福韦治疗，因为拉米夫定耐药相关的生化发作如不及时发现和处理，则有可能导致肝硬化患者死亡。
病例八
急性感染
患者男，68岁，因低热、腹痛、厌食及黄疸住院。血清学检查显示HBsAg阳性，抗HBc IgM阳性，血清HBV DNA水平为300,000IU/mL。血清ALT为2000U/L，总胆红素为8.0mg/dL，INR为1.5。排除了肝病的其他原因。患者不是已知的HBV携带者，但他是双性恋，因此存在HBV感染的危险因素。住院后前2日内，等待上述血清学结果时，患者的转氨酶、INR和总胆红素轻微升高。
这名患者看起来是急性HBV感染，但也有可能是慢性HBV感染的自发性再激活。有时仅基于血清学检查很难区分急性HBV感染与慢性乙型肝炎再激活(除非有先前的实验室检查结果供参考)。急性乙型肝炎的诊断基于检出HBsAg和抗HBc IgM(表 1和图 1)，但抗HBc IgM也可见于慢性HBV感染再激活时。如果该患者在诊断时有肝硬化、HBV家族史或肝病既往史，那么他更可能是先前已存在的慢性HBV感染再激活。而在已知有近期暴露且无肝病既往史的患者中则更可能为急性HBV感染。
表1
图1
有一个问题是该患者是否应该进行抗病毒治疗。在免疫功能受损、合并HCV感染、先前已存在肝病或年老的患者中，急性HBV感染的预后相对较差。因此，患者年龄大是急性感染所致并发症甚至死亡的危险因素。
关于急性感染期间抗病毒治疗益处的研究很少，而关于接受免疫抑制治疗的患者中感染再激活的数据相对较多。这种情况下，预防性抗病毒治疗有助于预防肝炎重度再激活。(参见 “乙型肝炎病毒感染的临床表现和自然病程”，关于‘急性肝炎’一节和 “免疫抑制治疗相关的乙型肝炎病毒再激活”)
我们认为并非所有急性HBV感染者都需要抗病毒治疗，因为出现暴发性乙型肝炎的可能性不到1%，而且在免疫功能正常的成年人中进展为慢性HBV感染的可能性小于5%。一般情况下，我们治疗下列患者：病情严重的患者[如，出现凝血障碍(INR>1.5)]，或发病后病程迁延超过4周的患者[如，症状持续存在或有明显黄疸(胆红素>10mg/dL)]。我们也推荐治疗暴发性乙型肝炎患者，以减少肝移植后再感染的可能性。这些推荐与美国肝病研究协会指南一致。
鉴于该患者年龄大且有凝血障碍，可给予治疗。由于感染风险和肝坏死性炎症进一步增加的风险，应避免使用干扰素。优选恩替卡韦或替诺福韦，特别是怀疑该患者可能为慢性HBV感染重度再激活而不是重症急性HBV感染时。证实患者已清除HBsAg(连续2次检测，间隔12周)后可停止治疗。
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最后，附上UpToDate临床顾问《乙型肝炎病毒感染的流行病学、传播和预防》及《乙型肝炎病毒感染的管理概述》的“总结与推荐”内容：
●流行病学–全球估计约有20亿人既往或当前存在HBV感染证据，约有2.96亿人为慢性携带者，即乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性。据报道，总体HBsAg血清阳性率为3.5%，但有地域差异(表 2)。
●传播–HBV的主要传播模式在不同地区存在差异。母婴感染是高流行地区的主要传播模式。而水平传播(特别是在儿童期早期)是中度流行地区大多数慢性HBV感染的原因。无保护性交以及注射毒品是低流行地区成人的主要传播途径。
●预防–暴露前接种乙肝疫苗是预防HBV感染的最佳方法(表 3)。其他策略(如暴露后预防、抗病毒治疗)可在对HBV无免疫力且暴露风险高的个体(例如，HBsAg阳性母亲所生婴儿、HBsAg阳性患者的性伴侣和吸毒同伴、移植受者)中降低HBV传播风险。
●急性HBV感染的诊断依据是检出乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)和抗乙型肝炎病毒核心抗原IgM抗体(anti-HBc)。大多数患者主要采取支持治疗。急性HBV感染导致肝衰竭的可能性不到1%，而在免疫功能正常的成人中，进展为慢性HBV感染的可能性不到5%。然而，对所有未明确免疫的家庭成员和性接触者都应采取预防措施，如使用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗。
●慢性HBV感染的诊断基于HBsAg持续存在超过6个月。慢性HBV感染的管理十分复杂且取决于多个因素，包括：
临床变量(如是否存在肝脏炎症和/或肝硬化)
患者对感染的免疫应答[如乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)状态]
病毒学因素(如HBV病毒载量和基因型)
疾病进展的危险因素[如年龄>40岁和肝细胞癌(HCC)家族史](表 4)
●是否启动治疗主要基于是否存在肝硬化、ALT水平和HBV DNA水平(表 5)。对于合并某些情况(如恶性肿瘤和妊娠)的患者，还有一些附加的适应证。在就诊时被认为不适合治疗的患者，以及决定推迟治疗的患者，应监测肝生化指标、HBV DNA和HBeAg状态，因为肝病和/或HBV复制可能在随后变得活跃(表 4)。
●抗病毒治疗的目标是抑制HBV DNA、清除HBeAg(最初为HBeAg阳性的患者)和清除HBsAg。治疗慢性HBV感染的抗病毒药物包括聚乙二醇干扰素(PegIFN)或核苷(酸)类似物(如，恩替卡韦和替诺福韦)。
●对于初治患者，我们通常给予核苷(酸)类似物，推荐使用替诺福韦或恩替卡韦，而不是其他核苷(酸)类似物(Grade 1B)。这两种药物具有强效抗病毒活性，并且选择出耐药病毒的风险较低。PegIFN还可作为某些无肝硬化初治患者的初始治疗药物，尤其是A基因型感染和/或不愿接受长期治疗的患者。然而，PegIFN与核苷(酸)类似物相比通常有更多的副作用。
●对于大多数初始使用替诺福韦治疗的患者，如有条件，我们推荐使用丙酚替诺福韦(一次25mg，一日1次)，而不是富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF；一次300mg，一日1次)(Grade 1B)。虽然TDF的使用经验更丰富，但丙酚替诺福韦似乎同样有效且肾毒性和骨毒性更低。另外，对于大多数最初使用TDF的患者，我们建议改用丙酚替诺福韦(Grade 2B)。
●对于失代偿期肝硬化或肾功能减退的患者以及妊娠女性，选择抗病毒药物时有特殊注意事项。
●在治疗过程中应对患者进行监测，以评估病毒学应答情况和药物毒性。大多数患者接受核苷(酸)类似物治疗的疗程需要至少4-5年，有些患者甚至可能需要无限期治疗(表 5)。
●持续病毒血症或突破性感染患者的管理取决于病毒载量和使用的抗病毒药物。
初治患者不太可能出现耐替诺福韦或恩替卡韦的病毒，大多数治疗失败是由于依从性差。但是在罕见情况下，患者可能需要过渡到另一种药物治疗。
相比之下，在使用拉米夫定、阿德福韦或替比夫定等核苷(酸)类似物治疗失败的患者中，很可能产生耐药病毒。对于接受上述药物治疗仍有持续病毒血症或突破性感染的患者，我们推荐使用替诺福韦而不是恩替卡韦(Grade 1B)。在这种情况下，替诺福韦能有效抑制HBV复制，而恩替卡韦一般不应使用，因为拉米夫定或替比夫定治疗后既已出现耐药病毒的患者发生恩替卡韦耐药的风险较高。
●慢性HBV感染者应接受咨询，了解如何预防肝病恶化(如避免饮酒、接种甲型肝炎疫苗)及减少向他人的传播。此外，对某些高危患者应进行HCC筛查。
表2
表3
表4
表5
本文内容来自循证医学知识库UpToDate临床顾问《乙型肝炎病毒感染的病例研究》、《乙型肝炎病毒感染的管理概述》、《乙型肝炎病毒感染的流行病学、传播和预防》等专题，仅供学习交流之用，不可作为临床诊疗依据。
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