COVID-19：儿童多系统炎症综合征(MIS-C)的临床特征、评估和诊断

COVID-19患儿病情往往较轻，但少数儿童可发生重症感染，且临床表现可能异于成人。2020年4月，英国和意大利报告了一种儿童重度休克样疾病，这些患儿具有不完全性川崎病(KD)或中毒性休克综合征的特征。随后，全球大部分地区都报道了类似患儿。这种情况称为儿童多系统炎症综合征(MIS-C)，也称儿科多系统炎症综合征(PMIS)、与SARS-CoV-2有时间关联的儿童炎症性多系统综合征(PIMS-TS)、儿童高炎症综合征，或儿童高炎症性休克。目前对COVID-19及MIS-C的认识在持续深入。

本文来自循证医学知识库UpToDate临床顾问专题《COVID-19：儿童多系统炎症综合征(MIS-C)的临床特征、评估和诊断》，本文将讨论MIS-C的流行病学、临床表现、评估和诊断。

一、流行病学

虽然MIS-C的发生率尚未明确，但似乎是儿童COVID-19相对罕见的并发症，见于不足1%的确诊SARS-CoV-2感染儿童。但由于后来几波COVID-19大流行中儿童广泛暴露(尤其是奥密克戎变异株)，以及疫苗接种率不断增加，MIS-C的流行病学可能改变。

一些资料显示，与较早的变异株相比，奥密克戎变异株引起的MIS-C更少见且病情更轻。也不断有证据表明，接种COVID-19疫苗基本不会导致MIS-C，还可能防止其发生。

二、病理生理学

MIS-C的病理生理学尚不完全清楚。人们认为MIS-C是由于人体对病毒的异常免疫应答，某些临床特征类似于川崎病(KD)、巨噬细胞活化综合征(MAS)及细胞因子释放综合征。但MIS-C的免疫表型似乎与川崎病和MAS不同。多数患儿SARS-CoV-2血清学检测呈阳性，而PCR检测呈阴性，该发现进一步支持MIS-C与急性感染结束后发生的免疫失调相关的假说。但部分患儿确实存在PCR检测阳性结果。

三、临床表现

（1）症状的发作

已知有确诊或疑似COVID-19病史的儿童中，急性感染与出现MIS-C症状的间隔时间通常为2-6周。但是，在急性SARS-CoV-2感染后6周以上才发生MIS-C的罕见病例已有报道。对于这类患者，需全面评估该表现有无其他原因。在2020年的许多病例中，由于患儿在急性感染时没有症状，急性感染与MIS-C症状发作之间的间隔未知。但是，因为增加了监测性检测，后来大量出现的MIS-C病例中其暴露史和/或检测阳性日期更常为已知信息。

（2）主诉症状

现有病例系列研究中，各种主诉症状的相对发生率如下(表 1)：

●发热，通常为持续性(中位持续时间4-6日)–100%

●消化道症状(腹痛、呕吐、腹泻)–60%-100%

●皮疹–45%-76%

●结膜炎–30%-81%

●黏膜受累(嘴唇红肿、草莓舌)–27%-76%

●神经认知症状(头痛、嗜睡、意识模糊)–29%-58%

●呼吸系统症状–21%-65%

●咽痛–10%-16%

●肌痛–8%-17%

●手/足肿胀–9%-16%

●淋巴结肿大–6%-16%

常见主诉症状包括：

●发热–大多数患儿热程为3-5日，但有更短热程的报道。一项研究纳入186例患儿，10%的患儿热程为3日，12%的患儿热程为4日，78%的患儿热程≥5日。

●消化道症状–消化道症状(腹痛、呕吐和腹泻)尤其常见且明显，其中一些患儿的表现类似于阑尾炎。一些患儿在腹部影像学检查时发现末端回肠炎和/或在行结肠镜检时发现结肠炎。

●心肺症状–心脏受累常见。若存在呼吸系统症状(呼吸过速、呼吸困难)，可能是休克或心源性肺水肿所致。咳嗽不常见。尽管部分患儿需要辅助供氧或正压通气来稳定心血管，但严重肺受累(如急性呼吸窘迫综合征)不是MIS-C的显著特征。

●神经认知症状–神经认知症状常见，可能包括头痛、嗜睡、意识模糊或易激惹。少数患儿存在更严重的神经系统表现，包括脑病、抽搐、昏迷、脑卒中、脑膜脑炎、肌无力，以及脑干和/或小脑病变征象。

表1

四、评估

疑似MIS-C患者应行实验室检查以寻找炎症证据，并且评估心脏、肾脏和肝脏功能(流程图 1)。检查还应包括针对SARS-CoV-2的PCR和血清学检查。此外，应评估患者是否存在可导致相似表现的其他感染或非感染性疾病。

流程图 1

我们的方案见下文概述，与美国风湿病学会、美国儿科学会和英国PIMS-TS国家共识管理研究组发布的指南基本一致。

（1）实验室检查

疑似MIS-C患儿的初始实验室评估取决于患儿的临床表现(流程图 1)。

●中到重度

对中到重度症状患儿，我们建议如下实验室检查：

•全血细胞计数(complete blood count, CBC)和分类计数

•CRP和ESR(可选前降钙素)

•铁蛋白

•肝功能检查及乳酸脱氢酶

•血清电解质及肾功能检查

•尿液分析

•凝血功能检查(凝血酶原时间/国际标准化比值、活化部分凝血活酶时间、D-二聚体、纤维蛋白原)

•肌钙蛋白

•BNP或NT-pro-BNP

在入院时检测炎症标志物(CRP、ESR、前降钙素和铁蛋白)，然后在住院期间连续检测以监测进展。ESR对连续监测并无帮助，因为大多数MIS-C患儿都接受IVIG治疗，这可升高ESR。

若初始评估时心脏标志物(肌钙蛋白和BNP)升高，或者患儿出现心脏功能恶化，也应连续监测这些标志物。

●轻度

对于发热≥3日而一般状况较好的患者(即生命体征正常、体格检查无明显异常)，如仅有提示MIS-C的轻度症状，我们建议初始进行少量评估。我们通常先检查以下项目：

•CBC和分类计数

•CRP

•血清电解质及肾功能检查

如果这些检查结果异常，则进一步行上文列举的检查。

医生还应评估有无发热的其他常见原因(如链球菌性咽炎、单核细胞增多症、流感、呼吸道合胞病毒)，特别是返校儿童和青少年以及常见儿童期感染广泛流行时。存在另一诊断基本可排除MIS-C，尤其是其他方面一般状况好的儿童。

（2）检测SARS-CoV-2

所有疑似MIS-C的患儿都应检查SARS-CoV-2，既要进行血清学检查，又要取鼻咽拭子行逆转录PCR检查(reverse transcription PCR, RT-PCR)。然而，由于普遍自然感染以及疫苗接种不断增加，SARS-Co-V-2血清学呈阳性不再是诊断MIS-C的有用信息。SARS-CoV-2血清学阳性的基线比率已显著增加。因此，将会有越来越多的发热儿童偶然检出血清学阳性。

（3）检测其他病原体

针对其他病毒及细菌病原体的检测包括：

●血培养

●尿培养

●咽拭子培养

●大便培养

●鼻咽吸引物或咽拭子行呼吸道病毒组合检测

●EB病毒血清学检测及PCR检测

●巨细胞病毒血清学检测及PCR检测

●肠道病毒PCR检测

●腺病毒PCR检测

这些检查适用于中到重度MIS-C患儿(即需要住院的患儿)。但症状轻微的一般状况良好儿童，一般不需要广泛感染病诊断性检查。对于这些患儿，应根据年龄及具体症状按临床指征进行微生物学检查，如咽痛者行咽拭子培养、存在呼吸系统症状者行呼吸道病毒组合检测。此时检测方法与评估其他原因发热的检测相同。

（4）心脏检查

除肌钙蛋白和BNP/NT-pro-BNP外，疑似MIS-C患者的心脏评估还包括12导联心电图和超声心动图。对于证实SARS-CoV-2感染、不符合MIS-C全部标准但合并休克或符合不完全性/完全性川崎病特征的儿童，也推荐行超声心动图。

轻度COVID-19儿童和青少年如无全身炎症的征象，则不太可能发生冠状动脉病变或心肌炎。这些患儿一般不需要超声心动图检查，但有特定临床指征时可考虑该检查。

●心电图表现–MIS-C患儿的基线心电图可能不具特异性(例如复极化改变伴ST段或T波异常)，但也有心律失常和心脏传导阻滞的报道。一度房室传导阻滞见于约20%的住院患儿。由于这类病例可进展为高度房室传导阻滞，应进行遥测监测。

●超声心动图评估–超声心动图评估包括以下内容：

•定量评估左心室大小和收缩功能(左心室舒张末期容积、LVEF)

•定性评估右心室收缩功能

•冠状动脉异常(扩张或动脉瘤)

•评估瓣膜功能

•评估是否存在心包积液及积液量

•评估有无心内血栓形成和/或肺动脉血栓形成，特别是严重左心室功能障碍时心尖血栓

•应变成像及左心室舒张功能(可选)

冠状动脉的评估基于Z评分，与川崎病所用的分类方案相同(表 2)，详见其他专题。(参见 “川崎病心血管后遗症的临床特征与评估”，关于‘超声心动图’一节)

表2

五、鉴别诊断

对于症状和体征符合MIS-C的患儿，鉴别诊断范围较广泛，包括其他感染和炎症性疾病：

（1）川崎病

一些处于MIS-C疾病谱的患儿满足完全性或不完全性川崎病的标准(表 3)。

鉴别MIS-C与川崎病

MIS-C和川崎病有一些表型重叠。现有病例系列研究显示，40%-50%的MIS-C患儿满足完全性或不完全性川崎病的诊断标准(表 3)。尤其是MIS-C与公认的川崎病休克综合征(KD shock syndrome, KDSS)有相似之处，该综合征发生于约5%的川崎病患者且特征为显著心血管受累。

表3

MIS-C与川崎病的关键区别包括：

●MIS-C多发生于年龄较大儿童和青少年，而典型川崎病通常发生于婴儿和年幼儿童。

●在MIS-C中，黑人及西班牙语裔儿童似乎占比较大，亚裔儿童仅占少数。相比之下，典型川畸病在东亚及亚裔儿童中发生率较高。

●消化道症状(特别是腹痛)在MIS-C患儿中十分常见，而这些症状在典型川畸病中不太突出。

●与典型川畸病相比，心肌功能障碍和休克在MIS-C患儿中更常见。不过，如上文所述，这些症状也是KDSS的典型表现。

●炎症标志物(尤其是CRP、铁蛋白和D-二聚体)在MIS-C中往往比在典型川崎病和KDSS中升高更多。应注意，MIS-C中淋巴细胞和血小板绝对计数往往比川崎病中更低。

●川崎病中通常会出现冠状动脉瘤，而MIS-C中似乎更少见，而且恢复更快。

但随着COVID-19大流行发展，鉴别川崎病样MIS-C与真正的川崎病会变得更困难。真正的川崎病会继续如大流行以前发生，而同时越来越多的儿童暴露于SARS-CoV-2和/或接种疫苗，随后发生血清转化。因此，对于存在川崎病特征和阳性抗体的患者，难以区分究竟为MIS-C还是川崎病。在大流行期间，量化抗体有助于早期区分。进一步明确这些综合征的不同免疫表型可能最终帮助医生鉴别两者。应注意，只要儿童符合川崎病诊断标准，均应接受IVIG治疗，以充分预防川崎病中的冠状动脉瘤。

（2）急性重症COVID-19

MIS-C与急性重症COVID-19的临床特征有重叠。

鉴别MIS-C与急性重症COVID-19

MIS-C与急性重症COVID-19的临床表现有重叠。但是，不同的临床表现及器官系统受累模式可能有助于鉴别这两者：

●大多数MIS-C患儿既往体健，而大多数急性重症COVID-19患儿存在基础健康问题。

●MIS-C患儿在出现发热/炎症症状之前的数周，可能存在确诊或疑似SARS-CoV-2感染。

●器官系统受累模式不同：

重度肺部受累(即肺炎和急性呼吸窘迫综合征)是急性重症COVID-19的主要特征。虽然呼吸系统症状常见于MIS-C患者，但更常继发于休克和/或心脏功能受损。

MIS-C患者比急性重症COVID-19患者更常见心肌功能障碍和休克。

消化道症状(尤其是腹痛)在MIS-C患者中更常见。

黏膜表现在MIS-C患者中常见，而罕见于急性重症COVID-19患者。

●MIS-C与急性重症COVID-19相比，炎症标志物(CRP、铁蛋白和D-二聚体)往往升高更多。此外，淋巴细胞减少和血小板减少在MIS-C患者中更常见。

●MIS-C患者的SARS-CoV-2抗体滴度高于急性COVID-19患者。

（3）细菌性脓毒症

对于出现发热、休克和炎症标志物升高的患儿，应重点考虑细菌性脓毒症。对于大多数有此类表现的患儿，应采集血培养，并在等待培养结果时开始经验性抗生素治疗。某些临床表现如心脏受累、冠状动脉异常等可能提示诊断为MIS-C而非细菌性脓毒症，但为了鉴别两者最终还是需要进行微生物学检查(即SARS-CoV-2检测和细菌培养)。

（4）中毒性休克综合征

葡萄球菌和链球菌中毒性休克综合征的表现与MIS-C有许多相似之处(表 4)。需微生物学检查(即SARS-CoV-2检测、细菌培养)进行鉴别。

表4

（5）阑尾炎

如上文所述，许多MIS-C患儿可出现发热合并腹痛和呕吐(参见上文‘主诉症状’)。这与急性阑尾炎表现类似。需腹部影像学检查进行区分。

（6）其他病毒感染

可引起多系统受累和/或心肌炎的其他病毒包括EB病毒、巨细胞病毒、腺病毒和肠道病毒。这些病毒偶尔在免疫功能正常儿童中引起严重的多系统病变。血清学和PCR检测可鉴别这些与COVID-19相关MIS-C。

（7）其他感染

其他可能表现为持续性发热和多系统受累的感染包括莱姆病和立克次体感染(如鼠型斑疹伤寒和洛基山斑疹热)。适当的血清学检查和PCR检测可鉴别这些感染与COVID-19相关MIS-C。

（8）噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)/巨噬细胞活化综合征(MAS)

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)和MAS是侵袭性的、危及生命的疾病，存在一些与MIS-C相同的特征。HLH/MAS是过度免疫激活综合征，可发生在既往体健儿童(通常由感染诱发)或存在基础风湿病的儿童。多数HLH/MAS患儿为急性起病，表现为多器官受累、血细胞减少、肝功能异常以及神经系统症状。心脏和消化道受累不常见，且神经系统症状更为显著。诊断HLH/MAS需专门免疫学检查，详见其他专题。(参见 “噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的临床特征和诊断”，关于‘特异性检查’一节和 “全身型幼年特发性关节炎的病程、预后和并发症”，关于‘巨噬细胞活化综合征’一节)

（9）系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)可表现为暴发性多系统疾病。这类患者往往有显著的肾脏及中枢神经系统受累，而这并不是MIS-C的常见特征。另外，虽然SLE患者可能发生急性暴发性疾病，但多数患者在发生严重症状前一段时间会感到疲劳和健康状况不佳。而MIS-C不会发生这种情况，大多数MIS-C患儿在急性发热起病前完全正常。(参见 “儿童系统性红斑狼疮的临床表现和诊断”)

（10）血管炎

除川崎病以外的其他血管炎可表现为发热、皮疹和炎症标志物升高。COVID-19相关疾病的皮疹外观与血管炎类似(如肢端表面冻疮样病变，有时称“COVID趾”)，但并非血管炎。(参见 “儿童血管炎的评估概述”和 “COVID-19：皮肤表现和皮肤病诊治相关问题”，关于‘COVID-19的皮肤表现’一节)

本文内容来自循证医学知识库UpToDate临床顾问《COVID-19：儿童多系统炎症综合征(MIS-C)的临床特征、评估和诊断》专题，仅供学习交流之用，不可作为临床诊疗依据。